ระยะที่ 2 กำหนดให้มีปฏิบัติการระหว่างวันที่ 12 มกราคม 2557 - 12 มีนาคม 2558 ซึ่งประเทศไทยจะเป็นเจ้าภาพหลักในการปฏิบัติการร่วมกับ สาธารณรัฐประชาชนจีน สาธารณรัฐประชาธิปไตยประชาชนลาว และสาธารณรัฐแห่งสหภาพเมียนมา โดยมีสำนักงานคณะกรรมการป้องกันและปราบปรามยาเสพติด เป็นผู้รับผิดชอบหลัก ร่วมกับกระทรวงมหาดไทย สำนักงานตำรวจแห่งชาติ กองทัพบก และกองทัพเรือ โดยดำเนินการจัดตั้งศูนย์ประสานงานแม่น้ำโขงปลอดภัย (SMCC) ขึ้น เพื่อบูรณาการหน่วยงานเข้าร่วมปฏิบัติการตามภารกิจและพื้นที่รับผิดชอบ 6 ภารกิจด้วย คือ การตั้งจุดตรวจ/จุดสกัด การปิดล้อมตรวจค้นพื้นที่เป้าหมายตามลำน้ำโขง การลาดตระเวนทางน้ำและทางบกตามลำน้ำโขง โดยเฉพาะพื้นที่สำคัญ การลาดตระเวนทางน้ำในเวลาเดียวกันให้สอดรับกันทั้ง 4 ประเทศ การสืบสวนหาข่าวและปฏิบัติการต่อกลุ่มเป้าหมายในพื้นที่ชายแดน เพื่อนำไปสู่ปฏิบัติการปราบปรามสกัดกั้นยาเสพติด การติดตามบุคคลตามหมายจับคดียาเสพติดที่หลบหนีในประเทศและต่างประเทศ ต้องทำไปพร้อมกัน ทั้งการป้องปราม ป้องกัน และปราบปราม และฟื้นฟูด้วย